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#胶质瘤


神经系统肿瘤化疗是通过药物来治疗神经系统肿瘤，其在颅内原发性淋巴瘤、髓母细胞瘤、生殖细胞肿瘤等治疗中具有非常重要的作用。因受到血脑屏障的限制，很多药物不能进入脑内或达不到有效浓度，故既往常认为化疗对脑胶质瘤意义不大。2005年3月《新英格兰医学杂志》发表了循证医学I级证据的研究结果：替莫唑胺(temozolomide，TMZ)可显著延长新诊断胶质母细胞瘤(GBM)患者的生存期。该杂志发表评论称此为胶质瘤化疗的里程碑，开创了胶质瘤化疗的新纪元。此后，恶性脑胶质瘤的化疗也日益受到医学界的重视。由于神经系统肿瘤术后的两种常见治疗手段(放疗和化疗)作用特点各异，放疗表现为慢性、进展性，而化疗是急性、非进展性，故两者需要有序搭配或者密切联合。
1.脑肿瘤化疗的基本原则
1)绝大多数化疗药物作用于分裂活跃的肿瘤细胞，且遵循一级药代动力学原则，即每次化疗药物只能杀灭一定数量的肿瘤细胞。当肿瘤体积较小时，分裂细胞的比例最大，化疗效果发挥较好。因此，在化疗前，应在保留脑功能的前提下尽量切除肿瘤，以减轻肿瘤负荷。
2)术后尽早开始化疗，并可与放疗同步进行，以取得较好的肿瘤控制结果。
3)联合化疗。因为胶质瘤的瘤内异质性，使得实体病灶中含有药物敏感性不同的亚克隆。通常选择作用机制不同及毒性不重叠的药物进行联合化疗，是杀灭肿瘤细胞的主要化疗方法。4)充分化疗，采用最大耐受化疗剂量和尽可能短的间歇期，以获得最佳的治疗效果(剂量密度原则)。
5)合理的化疗疗程，并注意保护患者的免疫力。
6)根据病理诊断和分子标记检查(如IDH1、TERT、1p/19q、MGMT等)结果，选择化疗药物。
7)某此抗肿瘤药物[如烷化剂、顺铂(DDP)]可能会导致抗癫痫药物的血药浓度降低而诱发癫痫发作。因此，要注意化疗药物与抗癫痫药物的相互影响。
8)由于抗癫痫药物诱导肝酶活性增强，降低了某些经P450肝酶途径代谢的抗肿瘤药物的血药浓度[如伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、长春新碱(VCR)、他莫昔芬、紫杉醇、依托泊苷]，因此在应用这类抗癫痫药物时，应酌情调整化疗药物的剂量。
2.脑肿瘤化疗禁忌证
1)一般情况差、年老体弱、有恶病质等无法耐受化疗者。
2)骨髓功能抑制者：白细胞计数<3×109 /L，血小板计数< <80×109  /L。
3)严重肝、肾、心血管及肺功能障碍者。
4)严重感染者。
5)对相关化疗药物过敏者。
6)不能充分配合者。
3.用药前的准备工作
1)对肝、肾、骨髓、心脏等功能进行评估，以排除化疗禁忌证。需完善的相关检查项目包括：血常规、尿常规、粪常规、生化功能、凝血功能、心电图、胸片、腹部B超(肝、肾、胰、脾)，术后头颅MRI平扫+增强，以及其他相关检查。建立基础评价基线。
2)对患者胶质瘤切除程度、切除后患者生活质量、脑肿瘤切除临床疗效进行评估。
3)向患者及其委托人告知化疗的必要性和不良反应等相关信息，并签署知情同意书。
4.具体用药方法
4.1新诊断的胶质母细胞瘤(WHO IV级)
1)术后TMZ同步放疗，口服TMZ75 mg/m2，疗程42d。应在放疗前1h给药；放疗过程中，在不接受照射日仍按相同时间给药；放疗结束后4周，辅助TMZ治疗，150mg/m2，连续用药5d，28d为1个疗程，同时检测血液系统指标。若患者耐受良好则在第2个疗程化疗中剂量增至200 mg/m。般在2-3个疗程的辅助化疗后应进行临床和影像学评估。若有假性进展，则推荐继续服药至6个疗程。若过程中有复发，则建议再手术或改用其他化疗方案。
2)根据中国国情，亦可使用尼莫司汀(ACNU)[或其他烷化剂如卡莫司汀(BCNU)、CCNU]联合替尼泊昔(VM26)方案。每6周为1个疗程，共4~5个疗程。ACNU静脉用药90mg/m2，d1；VM26静脉用药60mg/(m2·d)，d1~3。
3)推荐有条件的单位可做分子检测，下同。
4.2新诊断的间变性胶质瘤(WHOII级)
1)放疗联合TMZ(具体剂量同胶质母细胞瘤)或亚硝脲类。
2) PCV方案[CCNU+丙卡巴肼(PCB) +VCR)]：8周为1个疗程，不超过6个疗程。口服CCNU110mg/m2 ，d 1；每日口服PCB 60mg/m2 ，d 8-21；静脉给药VCR 1. 4 mg/m2 (最大剂量为2 mg) ，d 8、d 29。
3)亚硝脲类单药化疗：如ACNU。ACNU静脉用药100mg/m2；，每6周为1个疗程，不超过6个疗程。
4.3低级别胶质瘤
对GTR且无高危因素者可以观察；有高危因素者(年龄>40岁或肿瘤未全切)建议放疗和(或)化疗。
首选TMZ方案。有两种不同的给药方案：标准用法是200mg/m2， d 1~5， 28 d重复；现在更倾向于延长给药天数的每日低剂量用法，即TMZ口服75mg/m2 ，d 1~21， 28 d重复，其药物暴露浓度是标准用法的1.58倍。研究显示，这种给药方式可耗竭肿瘤内的DNA修复酶MGMT，理论上可降低耐药性。
PCV方案：PCB、CCNU和VCR联合化疗方案进行化疗，尤其是对伴有1p和19q染色体丢失的少突胶质细胞瘤患者敏感，与同级别的星型细胞瘤相比，PCV化疗对少突胶质细胞瘤的效果更好。8周为1个疗程，一般不超过6个疗程。
1p/19q联合缺失者可先化疗。目前研究发现在WHOⅡ~IV级胶质瘤中，IDH1突变者比野生型预后好；IDH1突变的WHOII~Ⅲ级胶质瘤，做放疗和化疗能使患者受益。
4.4儿童低级别胶质瘤
推荐术后化疗，尤其是不能放疗的婴幼儿。≥3岁可直接行放疗和化疗；<3岁者建议先行化疗，3岁后再行放疗。
主要方案有：①VCR+卡铂：560mg/m2 ，每4周为1个疗程；②6-硫鸟嘌呤+ PCB+ CCUN+ VCR(TPCV方案)；③低剂量DDP+依托泊苷；④TMZ。
4.5 儿童高级别胶质瘤
推荐PCV方案化疗(VCR)。
推荐有条件的单位在儿童胶质瘤化疗前检测MGMT启动子区甲基化。
4.6 复发胶质瘤
复发高级别胶质瘤目前缺乏最佳治疗方式的统一意见。复发肿瘤的治疗，应根据复发部位、肿瘤大小、颅内压、患者全身状态及既往治疗综合考虑。如患者一般状态 良好、占位效应明显的局部复发肿瘤，推荐外科手术治疗。对于不适合再手术的患者，可推荐放疗和(或)化疗；如果以前接受过放疗不适合再放疗者，则推荐化疗。对于首次治疗中未曾接受TMZ化疗的高级别胶质瘤患者，复发后仍推荐采用标准的TMZ化疗方案。TMZ剂量强度方案、TMZ与铂类药物合用、贝伐珠单抗，均可推荐用于复发性高级别胶质瘤的治疗。复发性高级别胶质瘤患者可被推荐参加包括分子靶向治疗、免疫治疗等各种研究性治疗。贝伐单抗剂量和用法推荐剂量为5mg/kg，抽取所需的贝伐单抗，稀释到总体积为100mL的0.9%氯化钠注射液d14给药1次，静脉输注，直到病情进展。在主要手术后28 d内不应开始贝伐单抗治疗。开始贝伐单抗治疗前，手术切口应完全愈合。
4.7 髓母细胞瘤
目前，髓母细胞瘤的临床治疗常根据术前分期和术后肿瘤残留情况综合考虑。术后需进行全中枢MRI检查，将患者分为中危和高危两组进行不同的治疗。中危组(AR)：肿瘤全切除或近全切除残留病灶<1.5cm，无播散转移。高危组(HR)： 年龄<3岁，或肿瘤次全切除，残留病灶≥1.5cm和(或)非后颅窝定位，即幕上原始神经外胚叶性肿瘤。目前探索的治疗方案是对中危患者降低治疗强度，高危患者则增加治疗强度。中危髓母细胞瘤患者的化疗主张在放疗结束后6周，进行辅助化疗。方案为：CCNU75mg/m2，口服，d 1；DDP75mg/m2 ，静脉注射，总剂量分成d 1~3；VCR1.5mg/m2 ，静脉注射，d 1，d 8，d 15。每6周重复1次，共8个疗程。高危髓母细胞瘤患者在手术(放疗)基础上需增加化疗剂量强度，辅助化疗在放疗结束后6周进行，有条件者推荐自体造血干细胞支持下行超大剂量化疗。有条件者建议进行分子分型。
5 随访
5.1随访内容
1)对患者进行临床基本情况复查，主要包括全身情况、认知和精神心理状况、神经系统体征及体格检查、必要的辅助检查及影像学复查。中枢神经系统胶质瘤的随访应有多领域专家参与。
2)监测和处理由肿瘤或治疗引起的病症，包括控制瘤周水肿，类固醇激素使用及其不良反应监测，抗癫痫药物选择、减量与停药时机，放疗和化疗的近期及远期不良反应等。
3)采用国际通用的评定手段、量表与技术对中枢神经系统肿瘤所致的患者意识、精神心理和认知状态、神经功能障碍及生存质量进行评估。
4)影像学检查。肿瘤的控制情况首选MRI平扫(T1、T2或FLAIR、DWI)及T1增强扫描，除非有禁忌证。采用MRS、灌注MRI、PET- CT可辅助区别放射性坏死与肿瘤进展。影像学评价标准采用RANO标准：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。
5.2随访时间
常规随访时间：高级别星形细胞瘤随访间隔为1~3个月；低级别星形细胞瘤为3~6个月。还应该结合肿瘤切除程度和肿瘤残余情况、有无新症状出现、是否参加临床试验、患者依从性和健康状态等制订个体化方案。随访持续5年，5年后每年至少随访1次。
摘自：毛颖, 江涛. 胶质瘤临床医生使用手册[M]. 上海:复旦大学出版社, 2017:93-98.

图片：王德福
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文章标题：胶质瘤的化疗与随访发布于2023-05-26 12:07:46

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