脑卒中后异位骨化概述

1918 年，Dejerine 和 Cecillie 首次报道了第一次世界大战中发生在脊髓受伤病人的软组织内的异位成骨，并称之为关节周围骨关节病，这是最早对异位骨化的命名。因异位骨化的早期临床表现与局部炎症相似并且多发生于肌肉组织内，故不少文献至今仍称之为骨化性肌炎(MO)。但Lima等学者认为，异位成骨并非仅发生于肌肉组织，如此命名并不确切，应将发生于骨组织以外的异常骨化统称为异位骨化。

异位骨化(HO)是指在非骨骼组织（包括肌肉、肌腱或其他软组织）中出现病理性骨组织形成，主要继发于创伤、烧伤、神经损伤以及关节置换术后，是临床上严重的并发症。神经损伤导致的HO又称为神经源性异位骨化(NHO)，其发生率为3％～23％。起源于创伤性颅脑损伤的HO发病率为10-20%，张华忠研究结果显示，我国脑卒中患者HO发病率约为2.9%，实际发病率可能更高。多项研究显示，脑卒中后HO好发于出血性脑卒中或脑梗死伴出血转化的男性患者。CUNHA等的横断面研究中，脑卒中后HO的年发病率为1.3%。既往酗酒、疾病早期出现肌痉挛、入住ICU、气管切开、产生骶尾部压疮、认知功能障碍及日常生活自理能力保留等均是脑卒中后HO发生及发展的促进因素。同时，低龄患者呈现出更严重的HO发展趋势。

HO的病因尚不明确，目前主要认为与组织损伤有关。有研究认为，组织损伤引起炎性反应及组织缺氧等，会激活4种信号通路，其通过协同或拮抗方式形成一个复杂的信号网络，调控正常成骨及HO的进展。脑卒中后HO形成的可能机制主要包括：①遗传因素；②肌张力增高：脑卒中患者肌痉挛增加，使机械应力增加并聚集于骨关节附近，从而导致关节周围软组织受到微小创伤并不断累积，产生无菌性炎症，并通过BMP信号通路释放成骨因子。研究也发现，神经源性HO产生中的炎性反应主要由巨噬细胞调节，用含有氯磷酸盐的脂质体消融吞噬巨噬细胞后可减少约９０％的异位骨形成。③卫星细胞化生：脑卒中患者偏瘫侧肢体由于失神经支配，缺少防御反应，在被动活动及肌张力增高情况下容易形成软组织创伤。神经损伤可促进BMP的表达，而BMP可刺激卫星细胞迁移至由肌张力增高、机械应力增加或被动关节活动所致的受损软组织区域，转化为成纤维细胞并被激活，发生化生，并以软骨内骨化类似的过程转化为软骨细胞。某些软骨细胞继续将胶原沉积到软骨基质中，而剩余的软骨细胞转化为成骨细胞。④本体感受器刺激：神经损伤破坏关节本体感受器，从而改变关节周围不同组织之间的关系。PAZ等发现，随着特定肢体神经束的中断，韧带失去对其本体感受功能的协调与控制，并开始以独立和随意的方式对直接刺激做出反应。位于软组织中的骨祖细胞失去神经控制并对直接刺激做出反应，开始使组织成熟并分化成异位骨。

脑卒中后HO的治疗以缓解症状，改善患者功能为原则。

①药物治疗：非甾体抗炎药(NSAIDs)是预防及治疗HO的经典药物，也是临床中使用最广泛的药物。NSAIDs通过抑制环氧化酶，阻止前列腺素合成，减轻炎性反应，抑制HO形成。体外研究发现，吲哚美辛可有效抑制成骨细胞生存，并可在体内促进伤口愈合。在中枢神经系统损伤后的 3 周开始经验性的服用吲哚美辛能够明显降低 NHO 的发生。作为中枢神经性损伤患者 NHO 的预防用药，吲哚美治疗最佳启动时机为的中枢神经系统损伤的2个月内，疗程为4～6周。口服塞来昔布也可有效预防HO的发生，同时塞来昔布作为选择性NSAIDs，胃肠道不良反应更小。虽然NSAIDs作为抗炎止痛药使用对胃肠道有不同程度的损伤，但仍是预防及治疗HO的首选药物，医生可以通过选择外用涂剂或选择性抑制环氧化酶-２药物来减少不良反应的产生。双膦酸盐类药物在HO发生时可降低白细胞介素-１及Ｃ反应蛋白水平，阻断非结晶磷酸钙转化成羟磷灰石，从而使骨矿化进程减慢，达到治疗HO的目的，停药后易反复，临床上用该药治疗HO病例报道较少，由于口服该药具有特殊要求（如晨起空腹、口服后站立位30min、大量饮水等），也限制了该药在脑卒中患者中的使用。由于肌张力增高可引起脑卒中患者产生HO，因此对于脑卒中后肌张力过高的患者，应同时给予降低肌张力药物治疗。

②康复治疗：HO的康复治疗存在一定争议。脑卒中患者的偏瘫肢体需进行肢体被动活动、站立活动、治疗性活动、电刺激等康复治疗，应改善患者肌张力，促进肢体功能恢复，而治疗中的运动方式可能加重软组织损伤，从而诱发HO发生。陈亚平等提出，在监测Ｃ反应蛋白、红细胞沉降率、碱性磷酸酶等指标均无升高时，对患者施加手法治疗，同时辅以冷疗、活血止痛中药外敷治疗，可在恢复关节功能的同时不加重HO程度。卢长国等研究结果显示，对肘关节HO患者行中药及夹板固定、小范围屈伸活动等中医康复治疗后，治疗组患者肘关节活动度恢复情况明显优于对照组。在脑卒中患者康复治疗中应遵循小范围、无痛原则，同时可辅以口服NSAIDs等药物预防HO的进展。对脑卒中后HO产生明显疼痛患者，可考虑使用体外冲击波（ESWT）治疗。ESWT治疗机制类似于体外超声碎石术，常用于应力性骨折及缺血性骨坏死。ESWT 减轻 NHO 相关的疼痛的机制还不明确， 目前仅存在几种假说: ESWT 在组织内形成震荡， 可以改善微循环和代谢活动; ESWT 可以影响患者体内 P 物质、降钙素基因相关肽等特殊疼痛标志物的表达；ESWT 可能干扰引起疼痛相关的神经环路并重组导致慢性疼痛的病理性记忆， 而导致疼痛的缓解从而减轻 NHO 带来的疼痛；促进血管再生，在 ESWT 开始的 4 周后用彩色多普勒获得的图像显示血供明显改善， 这一过程在治疗的第 4 周开始并持续到 12 周 。SWT 可以诱导神经血管的内生长和血管生长因子如 NO 和 VEGF 相关的组织增生。神经血管化将导致生成新的血供， 并在组织再生中起到一定作用; 调节炎性反应: ESWT 通过调节软组织中 NO 复合物的含量来调节炎症级联反应， ESWT 治疗数月之后，人体内 NO 含量明显增加， NF-κb 等促炎性物质的生成减少。

③放射治疗：放射治疗可通过阻断间充质干细胞向成骨细胞分化来抑制HO的发生。CITAK等在对HO患者应用放射治疗后，患者关节活动度明显改善。ROOS等的meta分析指出，术前或术后单次7-8Gy的治疗是最佳治疗方式。放疗周期较短，同时治疗方便，无须口服及静脉使用药物，但放射治疗可诱发肿瘤，可能增加骨折不愈合的风险等，需权衡利弊。

④手术治疗：手术是最主要、最有效的治疗手段，且手术适应证与患者年龄的大小、异位骨化发生时间、所涉及的关节或原发损伤的因素无关。现今临床上应用最多且疗效最佳的手术方式是异位骨化的切除加关节松解术，手术治疗的主要目的是改善关节功能，但术后仍须结合药物、放疗和关节的主被动锻炼以巩固手术效果和预防HO复发。当前关于手术时机的选择存在较大分歧。多数学者一致认为手术时机应选择在HO成熟后，此时X线表现为异位骨边界清晰，有完整的骨皮质包裹，伤口无水肿。如选择在HO代谢活跃期进行手术松解，复发率高并且只能获得短期疗效，而过于延后手术，则容易导致关节周围组织挛缩。但也有部分研究发现不选择该手术时机，同样可获得较为满意的效果。Desai等报道了1例HO患者在异位骨并未完全成熟之前进行手术切除，且术后肘关节功得到极大的改善，术后随访14个月无复发。何宁等也选择在HO活跃期进行手术，结果发现复发率并未增加。另外，也有学者提出外伤性HO手术时机通常为6～9个月，创伤性脑损伤性HO为18个月，脊髓损伤性HO为12个月。因此，对于手术时机的选择，笔者认为应结合异位骨化的成熟程度以及发生原因进行综合权衡考虑。此外，近年来随着对异位骨化认识的深入以及手术技能的提高，关节镜技术也被应用于HO的治疗，并取得比较认可的疗效。Crispin等对3例行关节镜下手术切除的HO患者随访研究发现，术后患者关节功能得到了极大的改善，异位骨化2年内随访未复发。笔者临床实践发现，随着关节镜技术的发展及相关手术设备的改进，应用关节镜手术治疗HO，不仅可以取得和开放手术方式同样的疗效，而且具有切口小、术中出血少、术后疼痛轻等优点，可以作为未来治疗HO的一种优良的微创手术方式。

⑤中医药：异位骨化在中医学归属于“瘀血痹”范畴，多为损伤或术后，筋脉损伤致使气滞血瘀，经脉痹阻或致血溢脉外，卫外不固，风寒湿邪乘虚而入，筋骨痹阻。治法当以补气活血、化瘀止痛、软坚散结为主。临床上可选择中药内服、中药熏洗、小针刀松解等预防异位骨化形成。陈建良等提出应用补阳还五汤加减可以明显减少全髋关节置换术后异位骨化的发生率。此外，林光锚等还介绍了一组可以达到减轻疼痛症状，提高关节活动度，增加肌肉肌力和预防异位骨化形成的中医综合疗法，其方法是通过以桃红四物汤加减进行中药内服与熏洗，配合中医按、推、揉、擦等推拿理筋手法，并指导患者主被动的功能锻炼，从而分阶段进行组合治疗。

参考文献：