胶质瘤的分子病理学

胶质瘤由一组异质性很强的原发性中枢神经系统肿瘤组成，最初是根据它们与非肿瘤性胶质细胞(前体)的显微相似性或推测起源来分类的(例如星形胶质细胞-星形细胞瘤；少突神经胶质细胞-少突神经胶质瘤；成胶质细胞-胶质母细胞瘤)。胶质瘤传统上分为两大类：“弥漫性”胶质瘤和“非弥漫性”胶质瘤。

弥漫性神经胶质瘤的特点是肿瘤细胞向中枢神经系统大范围迁移，从而排除了外科治疗性切除。几十年来，弥漫性胶质瘤一直被诊断为弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，或具有星形细胞和少突胶质细胞混合表型的肿瘤(少突星型细胞瘤)。根据是否存在明显的有丝分裂活动、坏死和微血管增生，确定恶性程度等级。

与弥漫性胶质瘤相比，非弥漫性胶质瘤通常有更多的局限性。例如毛细胞星形细胞瘤和室管膜瘤的不同变体。分子信息有助于将胶质瘤分类为不同的弥漫性和非弥漫性胶质瘤实体，如下所述。

1p/19q共缺失是少突胶质细胞瘤的标志物

1994年，有报道称，许多少突胶质细胞瘤中发现1号染色体短臂(1p)和19号染色体长臂(19q)杂合性缺失。不久之后，发现1p/19q共缺失与患者对丙卡巴肼-洛莫司汀-长春新碱(PCV)化疗的敏感性和良好的预后相关。从那时起，检测是否存在1p/19q共缺失就越来越多地用于识别少突胶质细胞瘤。

异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变的发现

IDH1/IDH2突变在胶质母细胞瘤中出现的频率较低，但在WHO II级和III级弥漫性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤中出现的频率较高。具有IDH1/IDH2突变的胶质母细胞瘤被认为是起源于低级别弥漫性胶质瘤的继发性胶质瘤，而IDH野生型胶质瘤则被认为是原发性胶质瘤。与IDH野生型胶质母细胞瘤相比，IDH突变型胶质母细胞瘤患者总体生存期明显更长。IDH野生型间变性星形细胞瘤(WHO III级)患者的总体生存情况比IDH突变型胶质母细胞瘤(WHO IV级)患者更糟。IDH可能是治疗靶点，尤其是IDH1 R132H突变，约占胶质瘤IDH突变的90%。

1p/19q共缺失和IDH突变对WHO分类的影响

WHO 2016年CNS肿瘤分类中明确了弥漫性胶质瘤的三大类型:弥漫性星形细胞瘤(星形细胞瘤/间变性星形细胞瘤/胶质母细胞瘤)，IDH-野生型；弥漫性星形细胞瘤(星形细胞瘤/间变性星形细胞瘤/胶质母细胞瘤)，IDH-突变型；少突胶质细胞瘤(少突胶质细胞瘤/间变性少突胶质细胞瘤)，IDH突变体和1p/19q共缺失。

弥漫性胶质瘤的其他分子标记物-TERT启动子、ATRX和TP53突变

几乎所有IDH突变，1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤同时存在端粒酶逆转录酶基因(TERT)启动子突变。这些突变在IDH野生型胶质母细胞瘤中也很常见。胶质母细胞瘤(WHO IV级)在组织学上表现为较低级，弥漫性，IDH-野生型星形细胞瘤，存在TERT启动子突变和/或表皮生长因子受体(EGFR)基因扩增和/或整个7号染色体联合增益加上整个10号染色体的缺失。

弥漫性中线胶质瘤，H3 K27M突变体

WHO 2016年分类中的一个新实体是“弥漫性中线胶质瘤，H3 K27M突变体”。弥漫性中线胶质瘤主要发生在儿童，但也可能发生在成人患者中。这类肿瘤在H3组蛋白家族成员3A(H3F3A)或组蛋白簇1H3家族成员B/C(HIST1H3B/C)基因中携带K27M突变，具有胶质表型，位于中线，呈弥漫性生长模式。定义这类肿瘤需要基于形态学和分子水平的判断，因为H3 K27M突变并不仅限于中线胶质瘤。H3 K27M突变很少发生在神经节胶质瘤和(间变性)毛细胞星形细胞瘤中。H3 K27M突变的存在现在也可以通过免疫组织化学方法检测。

RELA融合阳性室管膜瘤

在WHO 2016年分类之前，室管膜瘤是根据形态学进行分类的，但组织病理学检查评估的恶性程度与临床行为的相关性尚不明确。C11orf95-RELA融合在室管膜瘤中驱动致癌的NF-κB信号。免疫组化检测到的L1细胞粘附分子(L1CAM)和细胞周期蛋白D1(cyclin D1)的表达是RELA融合阳性室管膜瘤的一种非特异性标志物。